研究紹介

血管内膜肥厚の制御

我々の研究の中で特筆すべきは下肢動脈疾患に対する血行再建術の臨床成績と極めてよく相関するウサギ異常血流モデルを用いて実験を行ってきたことです。 我々は下肢動脈疾患臨床例に極めて相関するウサギ異常血流モデルを開発し以下の知見を得ております。

• 異常血流条件下では自家静脈グラフト内膜肥厚が著明に増強されること
• low shear stress下では、prostacyclin（PGI2）、Nitric Oxide（NO）の産生低下が認められ、特に静脈グラフトで顕著で動脈グラフトでは軽微かつ一過性であること
• 高脂血症はグラフト内膜肥厚の増悪因子であること

自家静脈グラフトの再生内皮細胞の機能的異常をNOおよびPGI2を指標として明らかにし、この分野における先駆的業績を残しました。

動脈瘤形成・増大の制御

ApoEノックアウトマウスに対してアンギオテンシンII投与による動脈瘤モデルを用いた研究も行っています。我々は以前にロイコトリエン阻害薬を用いて動脈瘤形成を予防できることを報告しました。モンテルカストは選択的cys-LT 1受容体拮抗薬であり、動脈硬化性疾患を抑制することができます。In vitroではモンテルカストはMMP-2、MMP-9、IL-1βの遺伝子発現を有意に抑制し、アルギナーゼ-1とIL-10の遺伝子発現を誘導し、アルギナーゼ-1の細胞表面タンパク質の発現を増強し、IL-10のタンパク質濃度を増加させました。さらにin vivoでは、モンテルカストは大動脈の拡張を有意に減少させ、MMP-2活性を低下させ、M2マクロファージの浸潤を誘導していました。さらに現在は5-リポキシゲナーゼ阻害薬による大動脈瘤に対する治療効果を検討しています。一方、動脈瘤に対する低侵襲治療であるステントグラフト内挿術後の瘤径増大も大きな問題となっています。特にエンドリークが明らかでない症例やType2エンドリークのみ残存している症例といった、瘤内が低圧であると想定される症例における瘤径拡大・破裂の機序については未だによくわかっていません。そこで我々は、ステントグラフト内挿術に伴う瘤壁の血流状態を画像的に診断し、瘤径変化との関連を検討しています。また、動脈瘤が拡大した症例で開腹手術が必要となった場合に動脈瘤壁を採取し、その病理組織学的な検討を行うことで瘤径変化との関連を解明し、画像診断との関連を解析しています。